De camino rural a ser nombrada como el padre capuchino de la noble familia de Rodríguez de Esquivel y Vicentelo de Leca. La calle Fray Isidoro de Sevilla se rotuló con esta nomenclatura en el año 1939 en memoria de este célebre orador (1662-1751) de su época que inspiró la devoción de la Divina Pastora, que se inició el 8 de septiembre de 1703. Hasta entonces esta vía era conocida con otras denominaciones, como el antiguo camino del Ratón, del Zapote o del Meadero, haciendo alusión a las huertas a las que daba acceso.

Posteriormente, en 1934, es cuando recibe su nombramiento oficial como Doctor Puelles Ruiz, en honor a un radiólogo e inventor de un sistema de protección contra los rayos X, que vivió los últimos años en una de las calles conlindantes. Así, pasó a trazarse sobre un antiguo camino rural y en 1957 se aprueba su pavimentación, siendo asfaltada de nuevo en el año 1985. Está ubicada entre las calles San Juan de Ribera y Manuel Villalobos, cruzando otra conocida vía del barrio de la Macarena como León XIII.

Según la información recogida en el Diccionario Histórico de las calles de Sevilla, hasta mediados de los años cuarenta no varía prácticamente su fisonomía, y es partir de entonces cuando se comienzan a parcelar las huertas de Santa Ana y del Rosario, en las que se construyen fundalmente casas. Posteriormente, se levantan las conocidas como casas rojas, denominadas así por su propietario Gabriel Rojas Sausa, que hacen esquina con la calle León XIII.

Esta calle alberga también el edificio municipal de ladrillo visto de color rojo conocido como el Hogar Virgen de los Reyes, un centro cívico donde se llevan a cabo actividades, talleres y un sinfín de eventos culturales. Se construye en el año 1958 sobre la antigua Huerta de la Constancia o Constanza.

Asimismo, la calle Fray Isidoro de Sevilla acoge un buen número de locales con diferentes actividades económicas: talleres, comercios de ropa, de alimentación, entre otros.